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大石 一二三

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L-Argの高血圧予防/治療効果

2016/07/15

一酸化窒素(NO)はL-Argから一酸化窒素合成酵素(NOS)により合成される多様な生理機能を有する伝達分子である。代表的な作用として、血管拡張(弛緩)による血圧の制御、脳や末梢神経の神経伝達物質及び殺菌、殺細胞因子が挙げられる。NOSには構成的に発現している神経型(cNOS)と血管内皮型(eNOS)及びマクロファージ型(iNOS)の3つのアイソザイムが知られている。 NO合成の調節はNOSの活性(補酵素ブテリジン(BH4)が必要)と基質であるL-Argの供給で行われている。これらのアイソザイムの内、血圧の制御に関与しているのは血管内皮型(eNOS)である。腎障害を有する高血圧や動脈硬化患者のNO合成が低値である事が見出され、これらの患者の血液中のasymmetrical dimethylarginine(ADMA)が上昇しており、ADMAはNOSの強力な阻害剤である事から、ADMAによるeNOS阻害によりNO値が激減し、血圧が上昇している事が明らかにされている。ADMA産生は急性・慢性感染症、高コレステロール血症、動脈硬化、食塩摂取過多等により亢進され、腎臓病などの排泄機構の崩壊によってもメカニズムは定かでないが、血中ADMAが増加する。ラッキーな事に、ADMAによるNOS阻害は血中のL-Arg濃度を上昇させると回避され、NOが合成される(Boger, R.H.,etal: Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits: comparison with lovastatin. Circulation, 96, 1282-1290,1997)。彼らはコレステロールを負荷した実験的動脈硬化症ウサギ動物実験モデルにて、5〜12週間のL-Argの経口投与で完全にけい動脈のplaque形成を抑制できたとし、動脈の中層厚の肥厚を抑制していた。これは対象に用いたコレステロール低下薬であるlovastatinの作用よりも優れていたと報告している。dietary L-Agrが血中L-Arg/ADMA比を上昇させる事により、ADMAによるNOS阻害が解除される事による(Bode-Boger, S.M., etal., Elevated L-arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits. Biochem Biophys Res Commun., 219, 598-603, 1996.)

従来血圧降下薬は血圧降下の他に、動脈硬化や高コレステロール改善作用、腎や心臓障害の予防、認知症の予防・改善などが報告されている事から、dietary L-ArgによるeNOS 基質の供給は特に高齢者には必須である。L-argサプリによる弊害は全く認められておらず、寧ろ腸内細菌叢やNF-κBやMAPK及びPI3K等による腸管免疫の活性化に寄与している(R Wenkai, et al.: Dietary arginine supplementation of mice alters the microbial population and activates intestinal innate immunity. J Nutri. 144: 988-995,2013.)

L-ArgとFisetinを配合したプロトタイプ(eNOS;仮称)を作成し、血圧が高めの高齢者で検討した。

収縮期血圧153.7から6週間目では120.5と正常血圧になった。この間食事等のコントロールは一切行っていない。